在科学研究中，常常存在大问题和小问题之分。大问题能够更新我们对世界的认知，具有深远影响，也易于获得较多的关注和研究投入；而小问题往往因为缺乏轰动效应，解决难度却不见得小，常常处于悬而未决的状态。但从科学假说到应用落地，其间需要跨越一条漫长且深邃的转化研究沟壑，其中大小问题相互交织、彼此转化。小问题的研究有可能为解决大问题提供关键线索，反之，大问题的解决也可能带来对小问题的全新理解。因此，每一个小问题的解决都是科学进步和技术落地不可或缺的一部分。

通过化学小分子诱导靶蛋白和E3泛素连接酶的相互作用，从而实现靶蛋白的特异性降解是一种新兴的药物开发模式，为传统上被认为“难以成药”的靶点提供了全新的解决方案。当前用于靶向蛋白降解的化学分子主要分为两类：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶(Molecular Glue)。PROTAC是一类双功能分子，由靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶结合配体以及连接子组成。近期已有多个PROTAC分子进入临床试验，并在人类患者中验证了其疗效与安全性。分子胶则是一类单价分子，通过作用于蛋白-蛋白的相互作用界面，增强E3泛素连接酶与靶蛋白之间的相互作用。代表性的分子胶药物来那度胺和泊马度胺在治疗多发性骨髓瘤中展现出了显著疗效。此外，韩霆团队前期发现的芳基磺胺类分子(Han et al., Science 2017)和HQ461(Lv et al., eLife 2020)也具有分子胶活性；这两类分子胶的发现进一步拓宽了分子胶的应用范围。虽然PROTAC和分子胶药物开发取得了显著进展，但是靶向蛋白降解领域主要依赖于CRBN或VHL等广泛表达且持续活跃的E3泛素连接酶，在区分正常蛋白和致病蛋白方面，现有技术尚存在不足。因此，发现能够选择性降解致病蛋白的E3泛素连接酶及其配体至关重要。

论文亮点

1988年诺贝尔生理学和医学奖获得者Sir James Black 有一句名言: ‘The most fruitful basis of the discovery of a new drug is to start with an old drug’。发现一个老药的新靶点或作用机制，对于药理学家而言，就像生物学家发现一个基因或蛋白的新功能一样重要。

英文原题：Structure-based Identification of Organoruthenium Compounds as Nanomolar Antagonists of Cannabinoid Receptors